孫權得知劉備占領西川的消息，便要令人前去討要荊州。張昭說道：“不如假裝囚禁諸葛瑾一家老小，然後派諸葛瑾去麵見諸葛亮，勸諸葛亮歸還荊州，以解救全家老小的性命。諸葛亮念及同胞之情，必然勸說劉備歸還荊州。”孫權便軟禁了諸葛瑾的家眷，令諸葛瑾到成都向諸葛亮求救。
諸葛瑾見了諸葛亮，痛哭流涕，諸葛亮便答應他向劉備討回荊州。諸葛亮帶著諸葛瑾去見劉備，劉備怒道：“孫權將妹妹嫁我，又暗地裏接回江東。我正要興師問罪，他竟然還敢索要荊州！”諸葛亮哭訴道：“如果不歸還荊州，兄長一家老小便要被孫權殺死了。請主公看在我的麵子上，將荊州還給江東。”苦求再三，劉備才答應將長沙、桂陽、零陵還給東吳。於是，諸葛瑾拿了劉備的親筆信，到荊州去見關羽，要求交還長沙等三郡。關羽不肯交還，說道：“孫權的詭計瞞不過我，你快回去吧！”諸葛瑾隻得再回成都哀求劉備，劉備說道：“等我奪取了漢中，調關羽守衛漢中，再向你交還荊州。”
孫權見劉備已經答應歸還長沙等三郡，便派人到長沙等地出任官職，結果被關羽趕了回來。孫權責備魯肅道：“當初是你擔保將荊州借給劉備，現在劉備已經占據了西川，還不歸還荊州，該如何是好？”魯肅答道：“我親自率兵到陸口，請關羽相見，勸說他歸還荊州。如果關羽不答應，我便命刀斧手殺死關羽，然後起兵奪取荊州。”孫權大喜，命魯肅依計而行。
魯肅率甘寧、呂蒙等來到陸口，請關羽到臨江亭相聚，關羽滿口答應。關平、馬良等人料到魯肅必然不懷好意，勸關羽不要赴宴，關羽說道：“我在百萬軍中縱橫馳騁，如入無人之境，豈能害怕江東鼠輩？”於是命關平率領船隊在江麵上接應，以防萬一，自己率領周倉等十幾個隨從，駕著小舟過江來與魯肅相會。
魯肅得到關羽願意前來赴宴的消息，與甘寧、呂蒙約定，如果關羽率兵前來，便與他廝殺一場；如果關羽沒有率兵，便埋伏下刀斧手，在宴會上殺死關羽。正在此時，探馬回報說，關羽隻帶著幾個隨從過江而來。魯肅趕到江邊一看，見關羽端坐在船頭上，周倉手持青龍偃月刀站在身後，又有十幾個身挎腰刀的關西大漢跟在後麵，驚訝不已。
關羽到岸，與魯肅到臨江亭飲酒。酒過三巡，魯肅說道：“當初是我擔保將荊州借給劉皇叔，約定奪取西川以後便奉還。如今劉皇叔已經答應先交還長沙、桂陽、零陵三郡，但將軍卻執意不肯，恐怕不合道理！”關羽說道：“烏林之戰，兄長身先士卒，與東吳聯手破敵，功勞無數，反而不能獲得尺寸土地？”魯肅說道：“當初劉皇叔被曹操打敗，無處容身，江東才借給荊州。如今既然已經占領西川，卻背信棄義，遲遲不歸還荊州，恐怕會惹人恥笑！”關羽說道：“這是兄長的事，不是我能過問的。”魯肅說道：“將軍與劉皇叔情同手足，何必推托！”
關羽還沒有說話，站在亭外的周倉厲聲說道：“天下土地，豈能容你東吳一家獨占！”關羽站起身來，接過周倉手中的青龍偃月刀，喝斥道：“國家大事，豈能容你多嘴？退下！”周倉會意，退到江邊，揮動紅旗向關平發出信號。正在江中的關平望見紅旗招展，率領船隊飛速駛來。
此時，隻見關羽右手提刀，左手挽住魯肅，邊往江邊走邊說道：“我喝醉了，不能再談荊州之事。改日請先生到荊州慢慢商議。”魯肅嚇得魂不附體，早說不出話來。關羽來到江邊，放開魯肅的手，一步跨上船頭，告辭而去。甘寧、呂蒙等率刀斧手埋伏在兩側，見關羽緊緊拽著魯肅，害怕關羽傷害魯肅，自始至終都不敢殺出來。
孫權得知魯肅的計策也失敗了，勃然大怒，正要起兵攻打荊州，忽然得到消息，曹操即將統率三十萬大軍進攻江東，隻得放棄攻打荊州的計劃，將兵力集結到合肥、濡須一帶，以防曹操發起攻勢。
曹操原本打算進攻江東，參軍傅幹上書勸曹操興辦教育，增修文德，曹操采納了他的意見，令人廣設學校，延禮文人。當時，侍中王粲等人勸曹操晉位魏王，中書令荀攸表示反對，認為曹操已經貴為魏公，位極人臣，不能再晉升王爵。曹操大怒，罵道：“他是想效仿他的叔叔荀彧！”原來，當年曹操晉升魏公時，時任侍中的荀彧表示反對，招致曹操的憎恨，後來被迫服毒自殺。荀攸聽到曹操的話，憂憤成疾，沒幾天便病死了。曹操見荀攸病死，心生悔意，放棄了晉升魏王的打算。
皇帝聽到曹操意圖晉位魏王的消息，知道曹操遲早要篡奪皇位，整日哀歎。伏皇後給皇帝出主意，派宦官穆順給國丈伏完暗通消息，密謀誅殺曹操，不料被曹操察覺，搜查到了伏完寫給皇帝的密信。曹操大怒，誅殺了穆順及伏完一家老小，又派尚書令華歆、禦林將軍郗慮率兵闖進皇宮捉拿伏皇後，將伏皇後亂棍打死。殺死伏皇後以後，曹操請皇帝將他的女兒立為皇後。
曹操召集文武幕僚商議討伐孫權、劉備，夏侯惇建議先攻打漢中的張魯，消滅張魯以後再進攻西川。於是，曹操命夏侯淵、張郃為先鋒，率兵進攻漢中，自己親率大軍隨後接應。張魯得到消息，派弟弟張衛及部將楊昂、楊任駐守陽平關，阻截曹軍。當天夜裏，楊昂、楊任趁夏侯淵、張郃不備，襲擊了曹軍，夏侯淵、張郃大敗。曹操得到消息，親自率兵前來。兩軍相峙近兩個月，都堅守不戰。曹操假裝退兵，吸引張衛追擊，又設下埋伏大敗楊昂，楊昂被張郃所殺。張衛、楊任得知楊昂被殺的消息，連夜棄關而走，曹操占領了陽平關。
張魯得知陽平關失守，不怪罪張衛，反怪罪楊任，令楊任戴罪立功，如果不能擊退曹操，便要斬首示眾。楊任率領兩萬兵馬趕到南鄭與曹操交戰，結果被夏侯淵殺死。張魯得知楊任被殺、南鄭失守的消息，大驚失色，聽取閻圃的建議，令留在漢中養病的馬超部將龐德率兵出戰。龐德帶一萬兵馬出城迎敵。
曹操見到龐德，對眾人說道：“龐德是西涼舊將，驍勇善戰，我想活捉他，使他為我所用。你們有何妙計？”賈詡說道：“可以暗中派人向楊鬆行賄，令他在張魯麵前說龐德的壞話，使張魯懷疑龐德，逼龐德投降。”第二天，兩軍交戰，曹操先敗後勝，使者混入龐德軍中入城，麵見楊鬆。楊鬆收了賄賂，連夜到張魯麵前詆毀龐德，稱龐德暗中勾結曹操。張魯大怒，不辨真假便要將龐德斬首，被閻圃勸住，才改口說道：“如果明天還不能取勝，定斬不饒。”
第二天，龐德與曹軍混戰，曹操站在山坡上說道：“快來投降吧！”龐德大怒，拍馬上山捉拿曹操，不料掉入陷阱，被曹軍俘虜。曹操親自給龐德鬆綁，又勸龐德投降，龐德感激不盡，便投降了。張魯得知龐德投降曹操的消息，更加相信楊鬆了。
曹操三麵圍攻南鄭，張魯抵擋不住，完好地封存了倉廩府庫[88]，然後棄城逃往巴中。曹操進入南鄭，見倉廩府庫完好無損，便命人到巴中招降張魯。張魯願意投降，但張衛不肯，曹操進兵巴中，殺死張衛。張魯聽信楊鬆的讒言，親自出城迎敵，大敗，被迫投降曹操。曹操封張魯為鎮南將軍，處斬了賣主求榮的楊鬆。曹操占據了東川。主簿司馬懿勸曹操乘勝攻打西川，曹操感歎道：“人性都是不知滿足，既然得到了隴地，為何還盯著蜀地不放？”傳令按兵不動，暫不攻打西川。
劉備知道曹操有進攻西川的意圖，與諸葛亮商議。諸葛亮說道：“可以將長沙、桂陽、江夏交還東吳，請孫權出兵襲擊合肥，曹操見孫權出兵，必然撤兵支援合肥。”劉備便派伊籍到江東麵見孫權，勸孫權趁曹操在東川之際起兵攻打合肥，孫權同意了，令甘寧、呂蒙為先鋒，率兵進攻合肥，自己與周泰、陳武等率大軍接應。
孫權率兵到達宛城，趁著士氣旺盛之時強行攻破宛城，隨後進逼合肥。曹操得知宛城失守，派人給張遼送來一個木匣，令張遼在孫權到來之時拆封查看。孫權率十萬大軍趕到合肥之時，張遼打開木匣，依計而行，令李典在逍遙津設下埋伏，自己與樂進出城迎戰。樂進與甘寧、呂蒙相遇，樂進詐敗撤退，孫權得到消息，命令全軍全速追擊。追到逍遙津時，張遼、李典率伏兵殺出，直奔孫權而來。孫權急忙渡過小師橋撤退，不料小師橋已經被李典拆毀了，情急之中，孫權拍馬躍過小師橋，才逃脫張遼的追擊。逍遙津一戰，孫權大敗，軍士死傷無數，淩統身負重傷，甘寧、呂蒙等拚命死戰，才逃得性命。從此以後，江南的幼兒隻要聽到張遼的大名，夜裏都不敢哭泣。
孫權整頓兵馬再次圍攻合肥，張遼料到兵力懸殊，終究不是孫權的對手，便向曹操求救。曹操留下夏侯淵、張遼等人駐守漢中，自己率大軍趕往合肥迎戰孫權。孫權得知曹操從漢中率大軍前來的消息，令甘寧率一百名騎兵劫營。甘寧身先士卒，一馬當先殺入曹營，一百名騎兵也奮勇爭先，隨甘寧殺奔中軍帳而來。曹軍大亂，不能抵擋，被甘寧如砍瓜切菜般大殺一陣。曹操害怕中埋伏，不敢追擊，甘寧從容退走。孫權見甘寧如此英勇，說道：“曹操有張遼，我有甘寧，足以相敵！”
第二天，曹操派張遼出戰，孫權令淩統迎戰，二人大戰五十回合不分勝負。曹休見了，躲在暗處一箭射倒淩統的戰馬，甘寧也一箭射中樂進臉頰，雙雙罷戰。又過了一天，曹操兵分五路進攻孫權。孫權趕到江邊，觀看徐盛與李典在江中交戰、陳武與龐德在陸地交戰。正在此時，張遼、許褚、徐晃率兵殺到，將孫權團團圍住，周泰率兵殺出重圍，見孫權仍然被曹軍包圍，又殺回去救出孫權，在呂蒙的接應下脫離險境。周泰又見徐盛被曹軍圍困，殺回去救了徐盛。周泰往返曹軍重圍多次，被槍刺箭射，身負重傷，依然奮力死戰。曹操見孫權逃脫包圍，親自率弓箭手到江邊追擊孫權，幸虧陸遜及時趕到，孫權才打敗了曹操。這一戰，孫權損失慘重，大將陳武被龐德所殺，董襲落水而死。
孫權與曹操交戰數月，互有勝負，張昭見不能戰勝曹操，建議孫權撤兵罷戰，孫權派步騭前往曹營講和，曹操答應了。於是，孫權留下蔣欽、周泰駐守濡須口，自己率大軍回去了。曹操留下曹仁、張遼駐守合肥，自己班師回許都。