閱讀障礙的候選基因研究

行為遺傳學水平的研究已經證實閱讀障礙具有高度的遺傳性（Fisher& Francks，2006；Olson，2002），而分子遺傳學水平的研究則進一步探討和揭示了閱讀障礙的致病基因。盡管閱讀障礙遺傳模式尚不清楚，但目前的觀點基本認同將之看作複雜的多基因遺傳現象，即同時有多個基因在起作用，每個基因的作用都是微效的（Kere，2011；Poelmans，Buitelaar，Pauls，& Franke，2011）。現在已有多個基因被確定為閱讀障礙候選基因（Bates et al.，2009；Deffenbacher et al.，2004；Lind et al.，2010；Newbury et al.，2010；Paracchini et al.，2010；Paracchini et al.，2008；Scerri & Schulte-K?rne，2010；Scerri et al.，2011；Zhang et al.，2012），特別是DYX1C1，KIAA0319/TTRAP，DCDC2，研究者在多項獨立研究中都對其與閱讀障礙的關係進行了探討。

DYX1C1

DYX1C1位於人類第15號染色體上（15q21.3），是被發現的第一個閱讀障礙候選基因（Taipale et al.，2003），目前已被證實在多個大腦區域特別是新皮層、海馬區和脈絡叢的灰質及白質中都有中等程度的表達，且與大腦新皮層發育過程中神經元的遷移有關（Massinen et al.，2009；Rosen et al.，2007）。而大腦的神經發育過程受到幹擾被認為是閱讀障礙的神經基礎，且受到幹擾的程度越高則閱讀障礙的風險也越高。

Nopola-Hemmi等人（2000）在兩個獨立的芬蘭家係中均發現t（2；15）（q11；q21）存在易位，使得染色體15q21區域內的一個基因被破壞，並最終可能導致閱讀障礙。泰帕爾等人（Taipale et al.，2003）在另一項芬蘭家係研究中進一步發現該基因的兩個單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）可能與閱讀障礙相關；其一為啟動子區-3G→A（rs3743205）突變，可調節DYX1C1的表達水平；其二為1249G→T（rs57809907）突變，該突變導致出現終止密碼子，造成氨基酸的缺失。隨後，有16項研究都對DYX1C1與閱讀障礙的關係進行了探討。雖然研究結論不完全一致，但多數研究結果還是支持了DYX1C1在閱讀障礙中的作用（e.g.，Bates et al.，2009；Lim，Ho，Chou，& Waye，2011；Wigg et al.，2004）。威格等人（Wigg et al.，2004）在148個加拿大多發家係的聚類分析中考察了DYX1C1基因的6個SNPs，包括rs3743205和rs57809907，結果表明，rs3743205與閱讀以及閱讀相關基本認知能力（語音意識、快速命名、詞語短時記憶等）顯著相關，rs11629841能夠對閱讀障礙者進行有效區分，並且rs3743205/rs57809907上的一個常見單體型（G/G）存在顯著的傳遞不平衡，此前研究發現的則是A/T（Taipale et al.，2003）。塞利等人（Scerri et al.，2004）檢測了264個英國閱讀障礙核心家係的8個SNPs，包括rs3743205和rs57809907，未能重複上述研究結果，僅發現rs57809907與正字法技能存在相關趨勢。貝茨等人（Bates et al.，2009）對790個澳大利亞閱讀障礙核心家係的分析發現，DYX1C1上的遺傳標記與閱讀表型顯著相關，包括rs17819126，rs3743204和rs685935，但未能發現rs3743205以及rs57809907的作用，他們認為這種不一致的結果可能是由於該樣本中這兩個SNPs的最小等位基因頻率（minor allele frequency，MAF）過低。上述研究結果提示，DYX1C1可能與閱讀障礙及閱讀成分相關。其餘研究均未能發現DYX1C1基因與閱讀障礙相關（e.g.，Bellini et al.，2005；Marino et al.，2005；Newbury et al.，2010）。

DCDC2

DCDC2位於人類第6號染色體上（6p22.2）。DCDC2主要編碼其中一個雙皮層蛋白（doublecortin，DCX），其編碼蛋白在顳中、顳下等大腦皮層均有表達（Meng et al.，2005）。DCDC2可能與大腦發育相關，其缺陷可能導致皮層及皮層下神經元遷移異常，進而影響閱讀障礙（Leventer，2005；Meng et al.，2005）。

一項對來自美國的349個核心家係的分析發現，在13個與閱讀障礙相關的SNPs中有8個位於DCDC2上，並且相關最顯著的SNPs均位於DCDC2基因或其周圍（Deffenbacher，2004）。另一項研究（Meng，et al.，2005）基於153個核心家係測定了147個SNPs（其中33個SNPs位於DCDC2 的內含子上）與多種閱讀成分的關係，研究結果表明，基因DCDC2 上有11個SNPs與閱讀障礙顯著關聯（p 0.05）。其中，相關最顯著的SNP位於第2內含子的轉錄因子結合位點處，可能導致基因表達量的下降。隨後的研究對該基因與閱讀的關係展開了大量的討論，盡管不同研究中報告的致病基因位點存在差異，但多數研究都支持DCDC2作為閱讀障礙的候選基因（e.g.，Ludwig et al.，2008；Newbury et al.，2010；Wilcke et al.，2009）。

此外，基於一般群體的分析發現，DCDC2同樣作用於閱讀能力的個體差異。在522個澳大利亞核心家係中，林德等人（Lind et al.，2010）通過數量性狀的關聯分析對DCDC2與7項閱讀表型的關係進行了討論，發現其上多個SNPs分別與閱讀、拚寫以及語音解碼能力存在關聯，其中2個位於內含子上的SNPs（rs1419228和rs1091047）與至少5項閱讀表型顯著相關。這些研究結果說明，位於基因DCDC2上的致病位點可能作用於基本閱讀能力，並且不局限於特定的閱讀表型。另一項同樣以普通群體（N=3275）為樣本的研究進一步證實了DCDC2與一般閱讀能力的關係，其上2個SNPs（rs793862和rs807724）與閱讀及拚寫能力穩定相關（Scerri et al.，2011）。並且在進一步區分出閱讀障礙（N=171）後發現，除上述2個SNPs，rs807701也與閱讀障礙顯著相關。

盡管少數幾項研究未能發現DCDC2與閱讀障礙的相關（e.g.，Couto et al.，2010；Marino et al.，2011），多數研究都反複證實了該基因在閱讀障礙中的作用並影響個體閱讀能力的普遍差異。

KIAA0319/TTRAP

KIAA0319/TTRAP也位於6p22.2，在物理位置上相互接近且界限模糊，因而多數研究同時探討兩者與閱讀障礙的關係。其中，KIAA0319被認為是一種糖化膜蛋白（Kaminen-Ahola，2007），在頂上皮層、初級視皮層、枕葉視皮質、海馬等多個區域進行表達（Meng et al.，2005；Velayos-Baeza，Toma，da Roza，Paracchini，& Monaco，2007），參與信號傳遞（Velayos-Baeza，Toma，Paracchini，& Monaco，2008）、神經元移動（Paracchini et al.，2006）、軸突生長（Kaminen-Ahola，2007）等過程。其在神經元移動過程中的作用被認為可能與閱讀障礙相關。TTRAP則通過編碼腫瘤壞死因子受體相關蛋白作用於核轉錄因子（NF-κ B），並向下調節長時程增強和突觸可塑性，作用於學習和記憶過程（Luciano et al.，2007；Pype et al.，2000）。

多項研究都反複獨立證實了KIAA0319/TTRAP與閱讀障礙的關聯關係。科普等人（Cope et al.，2005）首先確定了基因區段KIAA0319/ TTRAP/THEM2與英語閱讀障礙的關聯作用，並進一步采用高度密集的SNP（在7個基因中標記137個SNPs），考察這一染色體區域附近575 kb內基因與閱讀障礙的連鎖不平衡關係，結果發現在與閱讀障礙相關的17個SNPs中，有13個都位於基因KIAA0319（0.003